年龄相关性黄斑变性是 50 岁及以上人群视力损伤的首要诱因，其中湿性年龄相关性黄斑变性（nAMD）因病情进展迅速、易导致不可逆视力丧失，成为临床诊疗的重点与难点。在黄斑变性疾病认知月之际，本文聚焦 nAMD 治疗领域的创新突破 —— 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）与缓释给药系统的联合应用，这些技术革新正推动临床治疗从 “短期控制” 向 “长效全面管理” 转型，为患者带来更持久的视力保护。
临床痛点：传统抗 VEGF 疗法的局限亟待突破
过去二十年间，抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法一直是 nAMD 治疗的核心基石，通过抑制血管新生、减少视网膜渗漏，显著改善了患者视力与解剖学指标，彻底改变了疾病的治疗结局。但随着临床应用的深入，其局限性也日益凸显，成为制约治疗效果的关键瓶颈：
疗效覆盖不全面：nAMD 已被证实是多因素介导的复杂疾病，除 VEGF 水平升高外，还涉及炎症反应、脂质代谢异常、氧化应激等多个病理环节。目前已发现至少 5 种 VEGF 亚型，而现有多数抗 VEGF 药物仅能靶向单一亚型（仅双特异性抗体 faricimab 可同时抑制 VEGF-A 与血管生成素 - 2），受体水平阻断不完全，导致部分患者应答不佳；
治疗负担沉重：患者需长期接受高频率眼内注射，常规治疗周期为每 4-8 周一次，频繁就医不仅给患者、照护者带来时间与经济压力，也增加了眼部感染、出血等并发症风险；
病情波动风险：常规抗 VEGF 注射后，药物浓度快速达峰，视网膜积液迅速消退，但随着药物代谢，浓度下降至有效阈值以下时，积液易再次蓄积，这种周期性波动不利于疾病的长期稳定控制。
因此，研发更长效、多靶点、低负担的治疗方案，成为 nAMD 临床亟待满足的核心需求。
创新方向：酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的多维度优势
VEGF 受体属于受体酪氨酸激酶（RTK）家族，其激活会启动细胞内激酶依赖的信号通路，驱动异常血管新生。基于这一病理机制，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）成为 nAMD 治疗的新兴突破口，其优势相较于传统抗 VEGF 疗法更为显著：
多靶点全面覆盖：TKIs 可抑制所有 VEGF 亚型，避免因单一亚型未被中和导致的血管增殖持续存在；同时能不同程度阻断与视网膜疾病相关的其他信号通路，如血小板衍生生长因子受体（PDGFR）通路（参与周细胞增殖、存活与迁移），实现更广泛的病理机制干预；
适配缓释技术：TKIs 的小分子特性使其能与缓释聚合物技术完美兼容，通过玻璃体腔注射实现药物长效递送，从根源上解决常规注射的频率难题；
独特抗炎机制：部分 TKIs 具备额外治疗价值，如 vorolanib 可通过抑制 Janus 激酶 1（JAK1），阻断促炎细胞因子白细胞介素 - 6（IL-6）的信号传导，进一步抑制 nAMD 相关的炎症反应，多维度遏制病情进展。
作为肿瘤治疗领域已应用 25 年的成熟药物类别，TKIs 在 nAMD 治疗中的转化应用，为突破传统疗法局限提供了坚实的技术基础。
核心突破：两款重磅 TKIs 缓释制剂的临床进展
目前，两款靶向 VEGF 细胞内激酶结构域的 TKIs 缓释制剂已进入 nAMD 后期临床开发阶段，分别为 axitinib 与 vorolanib，其临床数据展现出良好的应用前景：
1. axitinib 缓释水凝胶（Axpax Li™，OTX-TKI）
由 Ocular Therapeutics 公司研发，采用可生物降解水凝胶载体，通过玻璃体腔注射实现长效药物释放。
Ⅰ 期临床试验（n=20）为期 52 周，结果显示该制剂安全性良好，能显著降低治疗负担，有效控制视网膜积液；
正在开展两项关键性 Ⅲ 期临床试验：SOL-1 研究（NCT06223958）对比单次注射 OTX-TKI 与 2.0mg aflibercept 在 9 个月时的疗效；SOL-R 研究（NCT06495918）则验证每 6 个月注射一次 OTX-TKI 与每 8 周注射一次 2.0mg aflibercept 的疗效差异，核心目标是在保证疗效的前提下，大幅延长给药间隔。
2. vorolanib 玻璃体腔植入剂（Duravyu™，EYP-1901）
由 EyePoint 公司研发，采用新一代 Durasert E™缓释给药技术，为可生物降解植入剂，能在至少 6 个月内持续递送每日治疗剂量的 vorolanib。
Ⅱ 期 DAVIO 2 临床试验（n=161）纳入既往接受过治疗的 nAMD 患者，结果显示单次注射后，患者视力保持稳定，视网膜解剖结构得到有效控制，治疗负担显著降低，且安全性表现优异；
关键性 Ⅲ 期临床试验 LUGANO（NCT06668064）与 LUCIA（NCT06683742）正在推进，旨在验证每 6 个月注射一次 Duravyu 与每 8 周注射一次 2.0mg aflibercept 的视力改善效果相当，进一步确认其长效治疗价值。
注：美国 FDA 已临时批准 Duravyu™作为 EYP-1901 的商品名，该药物目前尚未在任何国家获批上市。
治疗革新：缓释给药系统的临床价值
TKIs 与缓释技术的结合，不仅解决了药物递送的长效性问题，更针对性改善了 nAMD 治疗的核心痛点：
稳定药物浓度：缓释制剂可在长达 6 个月的周期内维持有效药物浓度，避免常规注射的 “峰谷波动”，持续抑制血管新生与炎症反应，减少视网膜积液反复蓄积，更利于疾病长期稳定；
显著降低治疗负担：给药间隔从 4-8 周延长至 6 个月，每年注射次数从 3-6 次减少至 2 次，大幅降低患者就医频率，提升治疗依从性，同时减少注射相关并发症风险；
适配临床需求：可生物降解载体无需二次手术取出，简化治疗流程，尤其适合老年、行动不便的 nAMD 高发人群，进一步提升治疗可及性。
总结与展望：nAMD 治疗迈入长效多靶点新时代
从抗 VEGF 疗法的普及到酪氨酸激酶抑制剂与缓释技术的联合应用，nAMD 治疗正经历从 “单一靶点短期控制” 向 “多靶点长效管理” 的关键转型。TKIs 的多通路抑制优势与缓释给药系统的长效递送特性，完美契合了 nAMD 的复杂病理机制与临床需求，有望彻底改变疾病的治疗格局。
随着 Ⅲ 期临床试验的推进，axitinib 与 vorolanib 缓释制剂有望在不久的将来获批上市，为患者提供更全面、更持久、更低负担的治疗选择。未来，随着对 nAMD 病理机制的进一步深入探索，多靶点药物与新型缓释技术的结合将持续升级，有望实现 “一次注射，全年获益” 的终极治疗目标，为 50 岁以上人群的视力保护提供更坚实的保障。在黄斑变性疾病认知月，这些创新进展也为临床医生与患者带来了新的希望，推动 nAMD 治疗向更精准、更高效的方向持续迈进。
参考文献
[1] SR Flaxman et al., “Global causes of blindness and distance vision impairment 1990–2020: a systematic review and meta-analysis,” Lancet Glob Health, 5, e1221 (2017). doi: 10.1016/s2214-109x(17)30393-5.
[2] American Society of Retina Specialists, “28th Annual Preferences and Trends Survey,” ASRS, (2025).
[3] CC Wykoff et al., “Extended intraocular drug-delivery platforms for the treatment of retinal and choroidal diseases,” J Vitreo Retin Dis, 8, 577 (2024).
[4] SJ Bakri et al., “Vorolanib, sunitinib, and axitinib: a comparative study of vascular endothelial growth factor receptor inhibitors and their anti-angiogenic effects,” PLoS One, 19, e0304782 (2024). doi: 10.1371/journal.pone.0304782.
[5] DA Eichenbaum, “52-week sustained efficacy and treatment burden reduction with OTX-TKI in the US phase 1 trial for nAMD,” presented at: American Academy of Ophthalmology Annual Meeting; Chicago, IL, USA (2024).
[6] S Patel et al., “Phase I DAVIO trial: EYP-1901 bioerodible, sustained-delivery vorolanib insert in patients with wet age-related macular degeneration,” Ophthalmol Sci, 4, 100527 (2024). doi: 10.1016/j.xops.2024.100527.
[7] S Minaker, “DAVIO 2 phase 2 clinical trial: vision outcomes and treatment burden in neovascular age-related macular degeneration treated with EYP-1901 (vorolanib intravitreal insert) versus aflibercept,” presented at: FLO Retina-ICO OR Meeting; Florence, Italy (2025).
