摘要

《甲状腺眼病的生物制剂治疗专家共识》于2025年3月发布，该共识系统整合了国内外最新循证证据及临床实践经验，聚焦替妥尤单抗、托珠单抗、利妥昔单抗等生物制剂的适应证选择、治疗策略、疗效评估及安全性管理等核心问题，最终形成14条推荐意见。共识明确了生物制剂在中重度活动期TED、糖皮质激素抵抗患者及其他特殊人群中的应用原则，并针对高血糖、听力损伤等不良反应提出了监测与处理方案。本共识旨在为临床医师和药师提供科学、实用的治疗指导，推动TED诊疗的同质化与精准化，最终改善患者预后及生活质量。

 正文  

甲状腺眼病（thyroid eye disease，TED），是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病发病率首位。约40%患者的眼病发生于甲状腺功能亢进（甲亢）之后，约40%患者眼病与甲亢同时出现，还有约20%患者眼病先于甲亢出现。甲状腺功能异常与TED发病密切相关，一项纳入2479例TED患者的中国人群研究显示，不同年龄段TED患者甲状腺功能正常者占比不同，从15.8%~30.1%不等，其中19~29岁TED患者甲状腺功能正常者占比最低，为15.8%，而40~49岁TED患者甲状腺功能正常占比最高，占30.1%。临床上需要对确诊的TED进行临床活动性和程度评估，确定疾病的分期和分级，制定治疗方案。本共识针对TED生物制剂治疗中的主要临床问题提出推荐意见，旨在推动TED生物制剂治疗的规范化和合理性，提高TED的诊疗水平。

推荐意见1  

目前，临床应用于TED治疗的生物制剂主要有替妥尤单抗(包括国外替妥尤单抗冻干粉针剂和国产替妥尤单抗N01注射液)、托珠单抗和利妥昔单抗。3种生物制剂均被国内外的指南和共识所推荐。其中，替妥尤单抗获批了TED适应证，托珠单抗和利妥昔单抗为超说明书用药。

当前，有3种生物制剂被国内外的指南和共识所推荐[6-8]，分别是替妥尤单抗（Teprotumumab，包括国外替妥尤单抗冻干粉针剂和国产替妥尤单抗N01注射液，下同）、托珠单抗（Tocilizumab）和利妥昔单抗（Rituximab）。替妥尤单抗冻干粉针剂最早于2020年被FDA批准上市，国产替妥尤单抗N01注射液于2025年3月获得国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的批准用于TED的治疗。托珠单抗是一种重组人源化抗IL-6受体的单克隆抗体，主要用于治疗类风湿关节炎和幼年特发性关节炎。利妥昔单抗是一种重组抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病、特定类型的非霍奇金淋巴瘤和自身免疫疾病。基于临床需要，目前上述2种生物制剂均超说明书应用于中重度TED患者的治疗（见表1）。

表1 三种生物制剂的基本信息

推荐意见2

替妥尤单抗的适用人群为甲状腺眼病，托珠单抗和利妥昔单抗的适用人群均为中重度活动期甲状腺眼病。

推荐意见3

针对合并突眼和复视的中重度活动期甲状腺眼病患者，优先推荐替妥尤单抗治疗，托珠单抗也可作为选择。

临床上将突眼应答率（研究眼眼球突出较基线减少≥2 mm，且不伴有对侧眼眼球突出增加≥2 mm）作为TED治疗新药的临床试验终点指标，患者达到该指标可减少复视以及角膜暴露风险。替妥尤单抗对合并突眼和复视的TED患者有显著的疗效。替妥尤单抗中国III期结果显示第24周时，研究眼的突眼应答率（85.8%）显著高于安慰剂组（3.8%,P<0.0001），研究眼眼球总应答率达80.2%，显著高于安慰剂组（3.6%,P<0.0001）。替妥尤单抗组和安慰剂组研究眼的眼球突出度较基线的降幅分别为2.85 mm和0.02 mm，差异有统计学意义（P<0.0001）。托珠单抗对TED患者的眼球突出度也有一定的改善。西班牙多中心RCT研究纳入32例中重度糖皮质激素抵抗TED患者，采用8 mg/kg每4周1次方案进行静脉注射。结果显示，16周时患者眼球突出度平均减少1.5 mm（P=0.01）。现有的RCT和观察性研究表明，利妥昔单抗对眼球突出或复视几乎无影响。

推荐意见4

对常规治疗方案疗效不佳，尤其是糖皮质激素耐药或抵抗的甲状腺眼病患者，可选用生物制剂进行治疗，有助于改善患者的临床结局。

多项临床研究均证实托珠单抗、替妥尤单抗和利妥昔单抗对糖皮质激素耐药或抵抗的TED患者有效。托珠单抗的RCT研究结果显示16周时93.3%患者临床活动评分（clinical activity score，CAS）下降≥2分（对照组为58.8%，P = 0.04; OR=9.8，95%CI：1.3～73.2)。两项多中心回顾性研究证实了替妥尤单抗可改善常规治疗方案疗效不佳的TED患者的临床结局。其中一项研究纳入66例中重度TED患者（接受过糖皮质激素、放射治疗、减压手术、生物制剂或其他药物治疗且失败）接受替妥尤单抗治疗后，突眼应答率、CAS评分应答率和复视应答率分别为85.9%、93.8%和69.1%。突眼度减少（3.1±2.4）mm（P＜0.001），CAS改善（3.8±1.6）分（P＜0.001）。关于利妥昔单抗在糖皮质激素抵抗的患者中的疗效，一项小样本回顾性病例研究报道，6例糖皮质激素抵抗的患者接受利妥昔单抗治疗（1000 mg/次，间隔2周，注射2次）后，所有患者在治疗后4周内即开始改善，8周时CAS从（5.5±0.8）分降低至（1.3±0.5）分，（P<0.03），但由于该研究的样本量较小，其临床有效性有待进一步评估。

推荐意见5

对于伴有视神经病变的甲状腺眼病患者，可考虑使用替妥尤单抗或托珠单抗进行治疗。

临床上大约5%~8%的TED患者会发生DON[32]。目前高剂量糖皮质激素静脉冲击仍是一线治疗方案。越来越多的临床数据显示，生物制剂可作为DON患者潜在的治疗选择。Douglas教授牵头发布的《替妥尤单抗治疗甲状腺眼病的专家共识》[33]推荐替妥尤单抗单独使用或与糖皮质激素联合使用，作为DON的初始治疗方法。此外，一系列病例研究均肯定了替妥尤单抗在DON治疗中的有效性。其中一项关于替妥尤单抗在真实世界中治疗曾使用糖皮质激素、眶减压手术或放射治疗后无改善或改善微弱的24例（37只眼）伴DON的活动性TED患者的研究，结果显示，88%（21/24）的患者治疗后报告视力改善，33只眼视力改善3.73行，15只眼视野改善为5.6 dB突眼改善为4.3 mm，CAS评分平均降低5.1分。托珠单抗也在一项纳入13例DON患者的前瞻性研究中显示出临床疗效。采用托珠单抗治疗（8 mg/kg，每4周1次）后视力从0.52提升至0.93（P<0.01），CAS从7.92分降至2.85分（P<0.001），眼球突出度从24.85 mm减少至21.78 mm（P<0.001），所有患者色觉恢复正常。而由于不同文献对利妥昔单抗的疗效存在争议，因此针对利妥昔单抗是否可以用于合并DON的患者，需要更多的循证证据。

推荐意见6

对于超过9个月的长病程甲状腺眼病患者，在选择生物制剂进行治疗时，优先推荐替妥尤单抗。

临床上通常把病程自症状初次发作起超过9个月的TED作为长病程TED，同时9个月也是急性期TED和慢性期TED的时间界限。其中一项纳入9项研究182只眼的meta分析显示，经过替妥尤单抗治疗后眼球突出平均减少量为2.70 mm（95%CI：2.33～3.06 mm）[45]。替妥尤单抗的多中心IV期RCT研究显示，病程为2～10年的TED患者接受替妥尤单抗治疗后，24周时，突眼度较基线平均下降2.41 mm（对照组为0.92 mm，P=0.0004）。托珠单抗和利妥昔单抗对病程超过9个月的TED患者疗效的临床证据不足。

推荐意见7

三种生物制剂均无儿童甲状腺眼病的适应证，必要时可谨慎考虑使用托珠单抗。

托珠单抗已获FDA和EMA批准用于儿童类风湿关节炎等疾病，在儿童中具有良好的安全性记录。托珠单抗在儿童TED治疗中显示出一定的疗效和安全性。其中1例9岁的TED患者采用托珠单抗（8 mg/kg每4周1次，共4次注射）治疗后，眼球突出度改善，疼痛和结膜充血等症状明显缓解，患者心理状态也显著改善，较低剂量（4 mg/kg，也有1例病案报道）的应用对于降低不良反应风险具有临床意义。虽然托珠单抗有应用于儿童类风湿性关节炎的适应症，但由于目前儿童TED患者使用托珠单抗病例较少，仍需要更多研究来确定其长期安全性和最佳给药方案。1例16岁黑人女性TED患者接受足疗程的替妥尤单抗治疗后，偏头痛和复视症状得到缓解，眼球突出情况也显著改善，显示出替妥尤单抗在治疗青少年患者的安全性和有效性。但需要注意的是，由于替妥尤单抗有引发生长迟缓的潜在风险，不建议用于青春期前儿童。目前尚缺乏利妥昔单抗在儿童和青少年TED患者的临床数据。

推荐意见8

针对替妥尤单抗引起的高血糖，治疗前应特别关注糖尿病高危人群并在治疗期间监测血糖水平。

替妥尤单抗引起的高血糖大多为轻度和中度，且多数无需治疗或口服降糖药物治疗后可以控制或好转。高血糖的发生与IGF-1R的抑制有关。IGF-1R的抑制影响了生长激素（growth hormone，GH）分泌的负反馈调节，导致GH升高，进而增加葡萄糖产生和胰岛素抵抗。对胰岛素受体（insulin receptor，IR）信号的间接影响也可能起作用。进而加重胰岛素抵抗。高风险人群：糖尿病前期或糖尿病患者、老年人及存在基础疾病的患者。

推荐意见9

针对替妥尤单抗引起的听力受损，治疗前应与患者沟通并告知相关的听力损害风险，并做基线听力的测定；治疗期间，应密切测定患者的听力水平。

替妥尤单抗对TED患者听力的影响较小，大部分为轻度且无需治疗。IGF-1对耳蜗毛细胞和突触具有神经营养效应，对耳蜗毛细胞的发展、存活和维持至关重要，同时促进耳蜗突触的再生和耳蜗核中的突触神经传导。患有TED的患者存在多个听力损失的风险因素，包括年龄、甲状腺功能障碍、抗甲状腺药物（antithyroid drug，ATD）使用史、急性甲状腺功能减退症病史、噪音、烟草、酒精、男性、高血压、糖尿病/糖尿病前期，以及之前的听力损失、内耳病变等。对于存在风险的患者，应接受基线耳鼻喉科评估，其中包括听力测定。

推荐意见10

托珠单抗可对肝功能、血脂和感染产生影响，治疗期间应监测肝功能、血脂水平和血细胞计数（特别是中性粒细胞计数）等指标。

托珠单抗常见的不良反应包括转氨酶升高（最高达到正常值上限的3倍）、肾盂肾炎、体质量增加、一过性高胆固醇血症、中性粒细胞减少和血脂异常（总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇）等，然而，由于目前的研究样本量相对较小，随访时间有限，仍需要更多的长期安全性数据。高风险人群：慢性感染患者（如肝炎、结核患者），肝功能不全患者。

推荐意见11

由于利妥昔单抗可能引起输注相关反应，建议输注前常规使用解热镇痛药、抗组胺药和/或甲泼尼龙等糖皮质激素预处理，输注中密切监测患者状态；由于该药可能导致B细胞耗竭进而引发感染，需防范风险。

高风险人群：慢性感染患者，心血管患者，存在疑似DON风险的患者。

推荐意见12

甲状腺眼病生物制剂治疗应由多学科团队共同管理，并做好治疗前的风险评估、治疗中的相关监测以及不良反应的及时发现与处理。

治疗期间，应定期监测多个指标：肝功能（转氨酶不应超过正常上限3倍）、血细胞计数（特别关注中性粒细胞计数）、血脂水平、甲状腺功能和TSHR抗体水平、炎症指标以及眼部症状和体征变化。治疗持续时间需根据临床上患者个体症状及体征改善情况来调整。

推荐意见13

多学科协作，加强随访。建议完成治疗后继续随访至少6～12个月，监测疾病活动度、复发情况和长期不良反应。

应根据患者病情的严重程度，定期由1名眼科医生和（或）内分泌科医生以及外科医生进行复查，对出现压迫性视神经病变的患者可提高随访频率并及时调整治疗方案。建议完成治疗后继续随访至少6～12个月，重点监测疾病活动度、复发情况、长期不良反应，以及是否需要进行手术干预。

推荐意见14

对于托珠单抗或利妥昔单抗疗效不佳的患者，仍可考虑使用替妥尤单抗进行治疗。

目前，尚缺乏生物制剂之间联合应用的临床数据；若使用利妥昔单抗或托珠单抗治疗效果不佳，可后续使用替妥尤单抗。因考虑到利妥昔单抗治疗会使B细胞耗竭，进而影响免疫系统的整体状态，等待6个月可以让B细胞有足够的时间开始恢复，使免疫系统的功能逐渐趋于正常，为替妥尤单抗的使用创造一个相对稳定的免疫环境，降低因免疫功能过度抑制或紊乱导致的感染等并发症风险。替妥尤单抗可与糖皮质激素共同作为治疗DON的主要方法。

总结  

总体而言，更推荐替妥尤单抗用于合并显著突眼和复视患者，任何病程的TED患者以及伴DON的患者等，较多的临床证据证实托珠单抗在糖皮质激素抵抗的TED患者中的疗效，以及在儿童青少年TED患者中潜在的获益，而利妥昔单抗改善突眼和复视的临床证尚不充分。