老视（老花眼），这个伴随年龄增长而来的视觉问题，正影响着全球超 10 亿人的生活质量。过去，眼镜、隐形眼镜或手术是主要解决方案，但这些方式要么不够便捷（如频繁摘戴眼镜），要么存在侵入性风险（如手术并发症），始终无法满足患者对 “无创、长效、安全” 的需求。

直到 2021 年，FDA 批准首款老视药理学治疗药物 ——1.25% 盐酸毛果芸香碱滴眼液（Vuity），老视治疗才正式迈入 “药物时代”。近期发表在《Advances in Ophthalmology Practice and Research》的系统性综述（Andrzej Grzybowski 等，2024），详细梳理了老视药理学治疗的最新进展、临床数据与研发挑战。

一、两大研发方向，缩瞳剂 “领跑”，晶状体软化剂 “遇挫”

老视的核心病理机制是晶状体僵硬、睫状肌功能下降，导致眼睛无法有效调节焦距。目前药理学治疗主要围绕两大思路展开，但进展却截然不同：

1. 晶状体软化剂：曾被寄予厚望，如今研发停滞

晶状体软化剂的逻辑很直接 —— 直接针对老视的 “病根”（晶状体僵硬），通过药物恢复晶状体弹性。但从目前数据看，这一方向暂时遇挫：

UNR844（1.5% 硫辛酸胆碱酯）

早期临床试验显示一定潜力，但诺华在 2b 期试验中发现，药物在 3 个月时未达到统计学显著的剂量反应，最终终止研发；

STN1013600（熊去氧胆酸滴眼液）

SantEN 在 2a 期试验中探索其改善晶状体弹性的效果，但 2024 年分析试验数据后，同样选择停止开发。

综述指出，晶状体软化剂的核心挑战在于 “如何精准作用于晶状体，同时避免全身或眼部其他组织的副作用”，目前尚未突破这一技术瓶颈。

2. 缩瞳剂，成当前主流，多款药物已获批 / 进入后期临床

缩瞳剂的作用机制是 “间接改善近视力”—— 通过缩小瞳孔（针孔效应）增加景深，从而让眼睛在不依赖晶状体调节的情况下，清晰聚焦近物。这类药物因起效快、安全性可控，已成为研发热点，甚至诞生了首款获批药物。

二、从毛果芸香碱到醋克利定的技术跃迁

目前 FDA 已批准三款缩瞳剂滴眼液用于老视治疗，从早期的毛果芸香碱到最新的醋克利定，体现了 “高选择性、长效化、低副作用” 的研发进化路径，其技术突破对后续管线极具参考价值：

1. 1.25% 盐酸毛果芸香碱（Vuity），首款获批，兼顾疗效与便捷性

临床数据

两项关键 3 期试验（GEMINI 1/2）显示，每日 1 次给药，患者近视力可提升≥3 行（ETDRS 视力表），且远视力无≥5 个字母的下降；起效时间仅 15 分钟，效果可持续 6 小时；

安全性

常见副作用为头痛（14.9%）、结膜充血（5.1%）、视物模糊（4.5%）；后续 Virgo 试验（每日 2 次给药，持续 14 天）进一步验证疗效，副作用发生率略有变化（头痛 8.8%、眼刺激 6.1%），但未出现视网膜脱离等严重事件（随访 30 天）。

2. 0.4% 盐酸毛果芸香碱（Qlosi），低浓度突破，安全性更优

核心优势

作为最低有效浓度，可在不影响远视力的前提下改善近视力，且副作用更轻微 ——3 期试验（NEAR 1/2）中，仅 16.6% 患者报告副作用，96.1% 为轻度，常见反应为头痛（6.8%）、给药部位疼痛（5.8%）；

给药灵活性

每日可给药 2 次（间隔 2-3 小时），将作用时间延长至 8 小时，满足患者更长时间的近视力需求；

关键安全信号

截至目前，尚无使用 0.4% 浓度导致视网膜脱离的案例报告，这为低浓度缩瞳剂的研发提供了重要安全参考。

3. 1.75% 醋克利定（LNZ100），2025 年新获批，选择性机制引领下一代

2025 年 7 月 31 日，FDA 正式批准 LENZ Therapeutics 开发的 1.75% 醋克利定滴眼液上市，这是目前最新一代老视治疗药物，其技术突破标志着缩瞳剂研发进入 “精准靶向” 时代。

作用机制革新

与非选择性激动剂不同，醋克利定具有高度 M3 受体选择性，仅激活虹膜括约肌而几乎不刺激睫状肌，在产生针孔效应的同时避免晶状体屈光变化，从机制上解决了传统缩瞳剂导致远视力受损的问题；

临床数据亮眼

两项关键 III 期研究（CLARIFY 1/2）显示，71% 患者在给药后 3 小时内近视力提升≥3 行（ETDRS），且远视力下降不超过 1 行；起效速度达 30 分钟，效果可持续 10 小时，第 10 小时仍有 40% 患者维持≥3 行改善；

安全性与依从性优势

不良反应以轻度眼刺激（20.1%）、短暂视物模糊（13.2%）为主，无严重不良事件报告；每日 1 次的给药频率和不含防腐剂的配方，显著提升患者长期使用依从性；

全球布局进展

其中国合作伙伴箕星药业已于 2025 年 7 月 28 日向 NMPA 递交上市申请，若顺利获批将成为中国首个老视治疗滴眼液。

三、在研缩瞳剂管线，组合疗法成破局关键，这些靶点值得关注

除了已获批药物，综述还梳理了多款进入临床阶段的缩瞳剂，其中 “缩瞳剂 + 其他机制药物” 的组合疗法最受关注，核心目标是 “增强疗效、延长作用时间、减少副作用”：

这些组合疗法的研发逻辑值得关注：通过 “缩瞳活性药物 + 副作用调节药物” 的搭配，既保留了针孔效应的疗效，又针对性解决了传统缩瞳剂的痛点（如瞳孔过度收缩、睫状肌牵拉风险）。其中，醋克利定的高选择性（主要作用于瞳孔括约肌，对睫状肌影响小）更是为 “减少视网膜牵拉风险” 提供了新思路，可能成为下一代缩瞳剂的重要靶点。

四、当前研发的 3 大核心挑战，药物人需重点突破

尽管老视药理学治疗已取得突破，但综述也明确指出，仍有三大挑战亟待解决：

1. 长期安全性数据缺失

目前已完成的临床试验随访时间多为 1-6 个月，尚无 1 年以上的长期安全性数据。尤其是视网膜脱离、玻璃体黄斑牵拉等潜在风险（高浓度毛果芸香碱已有个案报道），需要更长时间的观察来验证。

2. 晶状体软化剂的技术瓶颈

现有晶状体软化剂未能实现 “特异性改善晶状体弹性”，要么疗效不足，要么存在脱靶效应。未来需要更深入的机制研究（如晶状体胶原蛋白交联的调控靶点），找到真正能逆转晶状体僵硬的分子通路。

3. 疗效与副作用的平衡

缩瞳剂的核心矛盾是 “疗效持续时间” 与 “副作用发生率” 的权衡 —— 增加剂量或给药频率可能延长疗效，但也会提升头痛、结膜充血等副作用风险。如何通过制剂创新（如缓释滴眼液）或靶点优化（如高选择性 M3 受体激动剂），实现 “长效、低副作用”，是未来研发的关键。

五、未来研发方向建议，从靶点到递送，这些思路值得尝试

基于综述的核心发现及最新获批药物的启示，为老视药物研发人员提供 4 个方向建议：

1.聚焦高选择性受体激动剂

醋克利定的成功验证了高选择性策略的可行性 —— 仅作用于瞳孔括约肌的 M3 受体亚型，可在降低副作用的同时保留疗效。未来可进一步探索受体亚型选择性优化，或开发对睫状肌无交叉激活的新型胆碱能激动剂。

2.制剂创新，开发长效递送系统

目前获批药物的作用时间多为 6-10 小时，患者需每日给药。LENZ 公司已在研发每周一次的醋克利定缓释制剂，提示长效化是重要方向。可探索纳米粒、水凝胶或植入式制剂，延长药物在眼表的滞留时间。

3.联合疗法，多机制协同作用

除了 “缩瞳剂 + 副作用调节剂” 的组合，未来还可探索 “缩瞳剂 + 晶状体保护剂” 的联合方案 —— 既通过针孔效应快速改善近视力，又通过晶状体保护剂延缓晶状体僵硬的进展，实现 “治标 + 治本” 的双重效果。

4.风险预测，筛选生物标志物

针对视网膜脱离等潜在风险，可探索眼底特征（如高度近视、格子样变性）或分子标志物（如玻璃体视网膜界面相关蛋白），建立风险预测模型，实现 “个体化用药”，降低安全风险。

老视药物研发，从 “突破” 走向 “成熟”

老视药理学治疗的时代已经开启，从首款毛果芸香碱滴眼液获批，到 2025 年醋克利定凭借高选择性机制实现技术突破，这一领域正从 “无药可用” 走向 “多管线竞争”。但对于药物研发人员而言，真正的挑战在于 “如何突破现有瓶颈，开发出更安全、更长效、更便捷的药物”。

未来，随着机制研究的深入、靶点选择的精准化以及制剂技术的创新，我们有理由相信，老视治疗将从 “对症改善” 迈向 “机制逆转”，为全球 10 亿老视患者带来更优的治疗选择。

你对老视药物研发有哪些见解？是否关注过其他潜在靶点或技术方向？欢迎在评论区留言讨论，一起推动这一领域的进步！